TUGAS TERSTRUKTUR PERBEKALAN STERIL “LIPOSOM SEBAGAI SISTEM PENGHANTARAN” OBAT KANKER

TUGAS TERSTRUKTUR PERBEKALAN STERIL
“LIPOSOM SEBAGAI SISTEM PENGHANTARAN”
OBAT KANKER


BAB I
PENDAHULUAN


A. LATAR BELAKANG

Modifikasi dan pengembangan sediaan obat oleh para ahli saat ini terus dikembangkan guna mendapatkan terapi obat yang efektif dan efisien dalam penanganan suatu penyakit. Obat-obat dengan dosis tinggi pada penggunaanya dan memiliki efek samping serius mendapatkan perhatian khusus misalnya kanker dan gangguan imunologik menjadi perhatian para ahli untuk terus diteliti dengan upaya mendapatkan obat yang aman dan lebih efektif dengan efek samping yang seminimal mungkin. Hal ini disebabkan karena obat antikanker ataupun imunosupresan yang tersedia masih banyak menimbulkan efek samping dibandingkan manfaat obat karena dibutuhkan dosis tinggi untuk jangka pemberian yang cukup lama. Salah satu cara menurunkan efek samping tersebut adalah dengan menginkorporasikan obat antikanker ataupun imunosupresan ke dalam pembawa obat (drug carrier) yang telah banyak diteliti yaitu liposom/ nanopartikel.

Nutraceuticals dan peningkatan produksi bahan bio-kompatibel Rekayasa nanopartikel adalah alat penting untuk menyadari sejumlah aplikasi pada pengiriman obat-obatan, baik secara in vitro dan in vivo diagnostik. Harus diakui bahwa tidak semua partikel yang digunakan untuk tujuan medis sesuai dengan yang diusulkan dan sekarang baru-baru ini diterima secara umum definisi dari ukuran ≤ 100 nm. Namun, hal ini tidak selalu berdampak pada fungsi mereka dalam aplikasi medis.

Nanopartikel adalah bahan dengan keseluruhan dimensi dalam skala nano, yakni, dibawah 100 nm. Dalam beberapa tahun terakhir, bahan-bahan ini telah muncul sebagai pemain penting dalam kedokteran modern, dengan aplikasi mulai dari agen kontras dalam pencitraan medis untuk pembawa untuk pengiriman gen ke dalam sel-sel individual. Nanopartikel memiliki sejumlah properti yang membedakan mereka dari bahan-bahan massal hanya berdasarkan ukuran mereka, seperti reaksi kimia, penyerapan energi, dan biologis mobilitas.

B. TUJUAN
Tujuan dari penyusunan makalah ini antara lain:
1. Secara teoritis, sebagai syarat untuk memenuhi tugas terstruktur Mata Kuliah Perbekalan Steril.
2. Untuk menambah ilmu pengetahuan dan informasi tentang Liposom/nanopartikel, baik pengertian, fungsi, aplikasi sediaan dalam farmasi, mekanisme kerja, serta keuntungan ataupun kerugian.


C. RUMUSAN MASALAH

Dalam penulisan makalah yang berjudul ’’ LIPOSOM SEBAGAI SISTEM PENGHANTARAN OBAT KANKER ’’ kiranya perlu dikemukakan adanya rumusan masalah agar nantinya dapat menjadi pedoman untuk mencapai sasaran. Dengan rumusan masalah sebagai berikut:
1. Apakah pengertian liposome/nanopartikel ?
2. Bagaimanakah mekanisme masuknya obat ke dalam liposom?
3. Bagaimanakah mekanisme kerja liposome/nanopartikel sebagai sitem penghantaran obat dalam tubuh?
4. Apa saja contoh bentuk sediaan dengan system liposom/nanopartikel?




BAB II
PEMBAHASAN

A. PENGERTIAN DAN STUKTUR LIPOSOME
Liposom adalah suatu vesikel berair yang dikelilingi oleh membran lipid lapis ganda uni lamelar atau multilamelar yang digunakan sebagai sistem penghantaran obat. Liposom atau gelembung lemak merupakan partikel koloid yang terdiri dari molekul-molekul fosfolipid sebagai konstituen utama dalam pembentukan lemak lapis ganda tertutup atau obat-lemak kompleks lembaran cakram.





Membran lapis ganda penyusun liposome terdiri dari fospholipid. Fosfolipid adalah suatu senyawa ampifilik yang mempunyai struktur dasar gliserol (gambar .2), terdiri dari bagian kepala yang polar ( gugus fosfat) dan bagian hidrofobik ( satu atau dua molekul asam lemak). Senyawa ini bermuatan netral sampai sedikit negatif. Fosfatidil kolin adalah salah satu fosfolipid yang paling banyak digunakan dalam sistem liposom, terbuat dari telur atau kedelai dan sekarang tersedia dalam bentuk sintetisnya sehingga komposisi asam lemak dari fosfatidilkolin ini dapat diketahui dengan jelas.

Alasan mengapa nanopartikel ini yang menarik untuk tujuan medis didasarkan pada penting dan fitur unik, seperti permukaan mereka untuk rasio massa yang jauh lebih besar daripada partikel lain, sifat-sifat kuantum mereka dan kemampuan mereka untuk menyerap dan membawa lain senyawa. Nanopartikel mempunyai relatif besar (fungsional) permukaan yang mampu mengikat, menjerap dan membawa senyawa lain seperti obat-obatan, probe dan protein.

Liposome
Liposom dibentuk dari pembengkakan fosfolipida ( misalnya lesitin ) yang didispersikan dalam air. Dalam hal ini terbentuk apa yang dinamakan vesikel. Vesikel adalah lapisan lipoid yang tersusun konsentris, yang dapat diselingi dengan lapisan air. Dapat dibedakan antara vesikel mikro (dengan garis tengah minimal 25 nm ), yang terdiri dari sejumlah kecil membrane berlapis ganda dan dinyatakan sebagai liposom unilame lar, dan vesikel yang dibangun dari sejumlah besar lapisan ganda tersusun konsentris sehingga dinamakan vesikel makro dan dinyatakan sebagai liposom multilamelar.
Pembentukan structural liposomal semacam itu hanya berlangsung pada konsentrasi fosfolipida yang rendah dan sangat bergantung set aktif, kepada bangun nkimia fosfolipida dan juga dari harga PH, konsentrasi ion dan besaran berpengaruh lainnya. Kondisi gel terbentuk pada awalnya, yang disebabkan oleh pembentukan lapisan, pada suhu yang meninggi akan berubahb menjadi kondisi cair.
Liposom sangat menarik bagi dunia farmasi, oleh karena bahan obat hidrofil dapat diakomodasikan pada lapisan lipoid. Sejumlah besar zat aktif, khususnya enzim sitostatika,streoida,insulin, dan lain-lain dapat diintergrasikan ke dalam liposom. Penambahan kolesterol dapat menstabilkan liposom dan mempengaruhi pelepasan bahan obat. Setelah pemberian injeksi intravenous, liposom akan didistribusikan sangat cepat ke dalam organusme dan khususnya ke dalam limpa dan hati.Struktur liposom yang sangat mirip dengan dinding sel memungkinkan penyerapan bahan obat ke dalam sel, bisa melalui suatu fusi atau proses endositisis.
Liposom sebagai pembawa atau carier bekerja sesuai fungsi pelindung bagi bahan obat yang terjerat di dalamnya dari perusakan bagi bahan obat yang terjerat di dalamnya dari perusakan enzimatis selama dalam perjalanan menuju organ tujuan. Keuntungan ini tentu saja sangat berarti, namun sebaliknya kerugian yang dimiliki dalam penggunaan terapeutiknya adalah bahwa fosfolipida tidak stabil secara kimia dan daya tahan fisika liposom pada suhu biasa,rendah.
Konsep-konsep penelitian bertitik tolak pada kenyataan bahwa seperti halnya liposom yang mirip denga sel buatan, juga eritrosit atau sel-sel lain yang cocok dapat mengangkut bahan obat ke sel tujuannya atau menempatkan zat aktif dalam aliran darah secara kontinyu.
Kapsul nano
Pengkapsulan nano diartikan sebagai penyelimutan system miselar ( polimerisasi misel ), emulsi mikro atau bahan padat koloidal (polimerisasi batas permukaan ) menjadi partikel ultra halus dengan suatu selimut padat. Partekel yang terselimuti, ukurannya berada disekitar daerah nanometer (30-300 nm ), yang membentuk system koloidal jika dilarutkan. Hasil yang tetlah diperoleh sampai saat ini dan pengujian yang masih berlangsung memungkinkan timbulnya dugaan bahwa bahan obat, juga antigen, antibody dan toksin yang dikapsulnanokan untuk preparat injeksi dapat digunakan denga efektifitas diperpanjang.
Prinsip pembuatannya berlangsung seperti hal berikut ini. Larutan zat aktif dalam air didistribusikan di dalam cairan hidrofob ( misalnya n-heksan ) yang mengandung tensed dengan bantuan pengadukan secara intensif sehingga terbentuk tetesan sangat halus dalam skala ukuran nanometer. Dengan penambahan monomer pembentuk film yang cocok, suatu katalisator serta bahan pembasah yang terakumulasikan pada lapisan batas bahan pelarut air/lipoid, akan terjadi suatu polimerisasi. Setelah menggantikan fase hidrofob yang berlaku sebagai bahan pendispersi dengan air, kapsul nano yang terbentuk dipiosahkan ( filtrasi ultra, sentrifugasi) dan diikuti denga proses pencucian. Kerapatan selimut gel dapat dikendalikan.

Partikel nano
Untuk pembuatan partikel nano, zat aktif diasosiasikan denga makromolekul yang berasal dari alam misalnya gelatin atau albumin di dalam larutan. Melalui penambahan bahan hidrofil (elektrolit, alcohol ), molekul bahan pelarut akan ditarik keluar dari system sol yang menyebabkan terjadinya desolvatasi yang mengakibatkan terbentuknya koaservasi ultra halus. Dengan demikian bahan obat akan terjerat didalam partikel nano yang terdapat sebagai kerutan serabut. Melalui pengamatan dan pengendalian dibawah mikroskop pada kondisi ini ( pra koaservasi) akan tampak proses pengerasan akibat penambahan bahan prajurit silang. Setelah pengumpulan dan pemurnian pellet nano ( 150-500 nm) yang diperoleh menggunakan filtrasi ultra, kemudian didispersikan kembali ke dalam system mengandung air setelah disimpan dalam pengering buatan. Yang ditekankan dalam hal ini adalah pemberian intravenous yang menyebabkan akumulasi partikel nano di dalam hati, limpa dan system retikuloendotelial. Zat aktif akan dibebaskan melalui proses perusakan


B. MASUKNYA OBAT KE DALAM LIPOSOM ( DRUG LOADING )

Masuknya obat ke dalam liposom harus terukur dengan alat ukur. Bila pemasukan obat kurang maka rasio obat per lipid juga kurang. Hal ini akan berkaitan dengan pencapaian tingkat terapetik obat atau akan memerlukan sejumlah besar lipid untuk mecapai tingkat tersebut. Bila cara pemasukan obat tidak efisien maka akan kehilangan zat aktif selama proses tersebut sehingga penggunaan liposom sebagai penghantar obat menjadi tidak efisien dan tidak ekonomis (Barenholz,2003).

Klasifikasi obat yang dapat dimasukan dalam liposom dilakukan berdasarkan koefisien partisi minyak/dapar dan oktanol /dapar yaitu :
1) Senyawa hidrofilik (larut air) dengan harga Kp rendah untuk minyak/dapar dan oktanol/dapar,
2) Senyawa ampifatik, yaitu Kp rendah untuk minyak/dapar dan Kp medium sampai tinggi untuk Kp oktanol/dapar,
3) Senyawa lipofilik mempunyai Kp tinggi untuk minyak/dapar.

Metode pemasukan obat ke liposom dapat dilakukan dengan dua cara :
1) Masuk ke membrane liposom
2) Fase air dalam liposom
Obat yang terjerat dalam membrane liposom mempunyai berat molekul rendah dan tinggi. Obat terjerat karena terjadi interaksi hidrofobik atau interaksi elektrostatik dan atau campuran
ke duanya.

Obat masuk ke bagian air liposom melalui cara pasif untuk jenis obat yang berberat molekul rendah dan tinggi. Obat yang berberat molekul rendah dan terionisasi masuk secara
aktif. Dengan mengetahui koefisien partisi dapat ditetapkan cara obat masuk ke dalam liposom. Setelah itu dapat ditetapkan jenis liposom yang digunakan.

Contoh liposom yang telah disetujui untuk penggunan klinik yaitu : ampoterisin B masuk ke membrane liposom (Ambisome), daunorubisin dan doksorubisin masuk ke liposom secara aktif ke dalam fasa air (DaunoXome dan Doxil). Setelah obat masuk, dapat dikombinasikan dengan struktur liposom dan tempat injeksinya sehingga dapat menentukan kecepatan pelepasan obat. Misalnya penghantaran liposom obat melalui intravena, apabila pelepasan obat lebih lambat dibanding eliminasi obat bebasnya maka liposom obat akanmenentukan farmakokinetik dan biodistribusi obat. Bila proses eliminasi lebih cepat maka formulasi liposom gagal. Hal ini terjadi pada siprofloksasin yang dimasukkan dalam stealth liposomes ( Barenholz, 2003).


C. MEKANISME KERJA LIPOSOME/NANOPARTIKEL SEBAGAI SISTEM PENGHANTARAN OBAT DALAM TUBUH

Di antara bidang aplikasi lain nanopartikel, pemberian obat adalah salah satu yang paling maju. Hal ini sebagian besar disebabkan oleh keberhasilan dan polimer berbasis liposome drug delivery systems.
Polimer berbasis sistem pengiriman obat dapat dikategorikan sebagai obat polimer, polimer konjugat protein, polimer konjugat obat, dan polimer micelles. Obat polimer biasanya polimer alami yang dikenal memiliki antivirus atau karakteristik antitumor. Polimer protein konjugat paling sering menggunakan PEG. Polimer-obat konjugasi adalah bertujuan untuk meningkatkan spesifisitas kelarutan dan berat molekul rendah obat-obatan. Terakhir, polimer micelles biasanya dibuat dengan amphipilic polimer yang terbentuk dalam larutan micelles dengan obat yang terjebak di dalam micelles.

Pembentukan dua lapis dianalogkan dengan mencampur minyak dan air Menambahkan tetes minyak ke wadah air menyebabkan tetesan minyak untuk menggabungkan secara spontan dengan satu sama lain untuk meminimalkan area permukaan yang bersentuhan dengan air. Dalam sel, sebagian besar interior terdiri dari air dengan beberapa bagian yang tertutup oleh lipid yang cenderung agregat bersama untuk membentuk membran.

Masuknya obat ke dalam liposome harus terukur dengan alat ukur. Bila pemasukan obat kurang maka rasio obat per lipid juga kurang. Hal ini akan berkaitan dengan pencapaian tingkat terapetik obat atau akan memerlukan sejumlah besar lipid untuk mecapai tingkat tersebut. Bila cara pemasukan obat tidak efisien maka akan kehilangan zat aktif selama proses tersebut sehingga penggunaan liposom sebagai penghantar obat menjadi tidak efisien dan tidak ekonomis (Barenholz,2003).

Klasifikasi obat yang dapat dimasukan dalam liposom dilakukan berdasarkan koefisien partisi minyak/dapar dan oktanol /dapar yaitu :
1) Senyawa hidrofilik (larut air) dengan harga Kp rendah untuk minyak/dapar dan oktanol/dapar.
2) Senyawa ampifatik, yaitu Kp rendah untuk minyak/dapar dan Kp medium sampai tinggi untuk Kp oktanol/dapar.
3) Senyawa lipofilik mempunyai Kp tinggi untuk minyak/dapar.
Metode pemasukan obat ke liposom dapat dilakukan dengan dua cara :
1) Masuk ke membrane liposom dan
2) Fase air dalam liposom.


D. PENGENDALIAN MUTU DAN CONTOH BENTUK SEDIAAN DENGAN SISTEM LIPOSOM/ NANOPARTIKEL
Pengembangan formulasi liposom menghasilkan 10 produk komersial berupa liposom dalam bentuk sediaan parenteral dan bukan parenteral telah berhasil dipasarkan. Semua formulasi tersebut telah memenuhi kriteria farmasetika dalam memastikan penampilan liposom, reprodusibilitas dari bets ke bets dan stabilitas disperse liposom telah ditetapkan. Definisi yang diperlukan untuk karakterisasi disperse liposom adalah tahap praformulasi, uji klinis dan tahap akhir produk. Karakterisasi fisika dan kimia liposom sangat kompleks, misalnya ukuran liposom dan lamelaritas sering heterogen dan sulit dijadikan parameter (Crommelin D.J.A., 2003).

Paclitaxel
Paclitaxel adalah terkenal agen anti kanker digunakan untuk mengobati beberapa jenis kanker (seperti ovarium, kulit, esofagus, dan paru-paru). Obat ini mengganggu fungsi sel-sel kanker oleh mikrotubula stabilisasi, sehingga akhirnya dalam apoptosis. Pada awal 2005, bentuk yang berbeda yang dikenal sebagai Abraxane paclitaxel ® disetujui untuk penggunaan klinis. Dalam bentuk ini, paclitaxel telah dimuat dalam nanopartikel polimer alam, albumin, dengan menggunakan tekanan tinggi proses emulsification. Pembawa yang albumin meningkatkan transportasi obat dari aliran darah ke situs tumor dan memungkinkan dosis obat lebih tinggi. Untuk paclitaxel yang nanopartikel menghasilkan rumusan yang disempurnakan untuk cytotoxicity sel tumor in vitro, dan pada saat yang sama meningkatkan efektivitas terapi berkelanjutan dalam sebuah model hewan vivo. Paclitaxel dikemas dalam vitamin E TPGS-emulsified poli (D, L-laktat-co-asam glikolat) (PLGA) nanopartikel, dan sistem ini menghasilkan tingkat lebih tinggi dan berkepanjangan di atas konsentrasi efektif in vivo, tercermin dalam bidang peningkatan di bawah kurva (AUC).

Deksorubisin
Satu pertimbangan penting dalam terapi tumor adalah interaksi antara kemoterapi dan antiangiogenic agen. Gangguan pembuluh darah tumor dapat berdampak pengiriman dari agen kemoterapi dan juga menyebabkan peningkatan ekspresi faktor yang terkait dengan resistensi obat. Peneliti ini disintesis suatu sistem pemberian obat nanopartikel dengan dua lapisan: inti poli-(laktat-co-glikolat) asam (PLGA) dikonjugasikan dengan doksorubisin tertutup dalam liposome yang terdiri dari fosfolipid dikonjugasikan dengan PEG dan combretastatin. Di sini, doksorubisin adalah agen kemoterapi dan combretastatin adalah agen antiangiogenic. Induksi yang signifikan nanopartikel penghambatan pertumbuhan tumor dan memperpanjang umur dari binatang.






















DAFTAR PUSTAKA



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2673971/.Diakses tanggal 27 maret 2010
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2527668/. diakses tanggal 27 maret 2010
http://www .farmasi.unpad.ac.id/farmaka/v2n3/marlin.pdf– diakses tanggal 27 maret 2010
Voight, Rudolf. 1995. Buku Pelajaran Teknologi Sediaan Farmasi. Gadjah Mada University Press : Yogyakarta